Urodził się w majątku Pieczeniegi w pobliżu Charkowa (dziś Ukraina). Jego ojciec był oficerem armii rosyjskiej, dlatego w czasie największych sukcesów Henrykowi Siemiradzkiemu przypisywano rosyjskie pochodzenie, od którego jednak zdecydowanie się odżegnywał. Zgodnie z wolą rodziców ukończył studia matematyczno-fizyczne na uniwersytecie w Charkowie i dopiero wtedy zapisał się do petersburskiej Akademii Sztuk Pięknych. Skończył ją ze złotym medalem i sześcioletnim stypendium, pozwalającym kontynuować naukę za granicą. W roku 1871 wyjechał w tym celu do Monachium, zatrzymując się po drodze w Krakowie. Klimat pełnego zabytków i pamiątek historycznych miasta wywarł na nim ogromne, niezatarte do końca życia wrażenie.

Jednak to Rzym najmocniej przemówił do wrażliwości artystycznej Siemiradzkiego, który pozostał tam do końca życia. Jego willa przy via Gaeta stała się jednym z „salonów Europy”. Oprócz słynnych Polaków, takich jak Henryk Sienkiewicz czy Ignacy Paderewski, bywała tu na przykład królowa Włoch i przedstawiciele rosyjskiej rodziny carskiej.

Obrazy Henryka Siemiradzkiego cieszyły się uznaniem w całej Europie, artysta zdobywał najwyższe wyróżnienia na międzynarodowych wystawach i był zapraszany do prestiżowych instytucji kultury, takich jak Académie des Beaux-Arts w Paryżu. Wielokrotnie odwiedzał Polskę: w latach 80. XIX wieku kupił pod Częstochową majątek Strzałkowo, gdzie lubił wypoczywać w otoczeniu rodziny i gdzie upłynęły ostatnie tygodnie jego życia.

Zmarł 23 sierpnia 1902 roku, a jego uroczysty pogrzeb 26 września 1903 roku w krypcie zasłużonych na Skałce w Krakowie przez ówczesną prasę został nazwany „tryumfem Siemiradzkiego”.