Najstarsza część budynku powstała w XV wieku. Obecny kształt kamienica uzyskała w wyniku przebudów w XVII, XIX i XX stuleciu. Początkowo własność mieszczańska, od drugiej ćwierci XVII do końca wieku XVIII należała do klasztoru Bożego Ciała.
Obecny kształt budynek osiągnął w latach 1815-1818, w trakcie regulacji placu Szczepańskiego. W latach 1849-1856 działała w nim redakcja i drukarnia krakowskiego „Czasu”. Od 1902 kamienica należała do ziemiańskiej rodziny Szołayskich, która w 1904 zapisała ją Muzeum Narodowemu w Krakowie.
Po śmierci Włodzimiery Szołayskiej w 1928 roku nastąpiła adaptacja kamienicy do celów muzealnych. Z końcem roku 1934 miało tu miejsce oficjalne otwarcie Oddziału im. Feliksa „Mangghi” Jasieńskiego, jednego z największych darczyńców Muzeum. W czasie II wojny światowej budynek został zaanektowany przez Niemców na potrzeby partii nazistowskiej.
W 2003 roku w Kamienicy Szołayskich otwarto przeniesione z ulicy Kanoniczej Muzeum Stanisława Wyspiańskiego oraz zorganizowano stałą wystawę poświęconą Feliksowi Jasieńskiemu. Po generalnym remoncie i modernizacji budynku w 2012 roku, uległa zmianie nazwa oddziału: Muzeum Wyspiańskiego zostało przekształcone w „Kamienicę Szołayskich im. Feliksa Jasieńskiego”.
W oddziale, oprócz ekspozycji stałych i czasowych, odbywają się wykłady, koncerty, spektakle teatralne oraz zajęcia plastyczne dla dzieci i młodzieży. Część parteru odnowionego budynku przystosowano do obsługi publiczności, m.in. stworzono tu centrum informacji, sklep muzealny i kawiarnię oraz salę wielofunkcyjną. Dzięki podjazdom i windom zbiory dostępne są także dla osób niepełnosprawnych.