Idea budowy głównej siedziby Muzeum Narodowego w Krakowie nabrała szczególnego znaczenia w pierwszych dekadach XX wieku. Miało to związek ze stałym powiększaniem się kolekcji dzięki nowym nabytkom i licznym darom. Po odzyskaniu przez Polskę państwowości w 1918 roku idea stworzenia miejsca gromadzącego polską sztukę angażowała władze miejskie oraz licznych obywateli miasta, artystów i organizacje. Budowa, wstrzymana jednak kilkukrotnie, trwała z przerwami od 1934 do 1989 roku.
Gmach Główny Muzeum Narodowego przy al. 3 Maja 1 zaprojektowany został przez Bolesława Szmidta, Czesława Boratyńskiego i Edwarda Kreislera w latach 30. XX wieku. Monumentalna elewacja od strony Błoń oraz wnętrza holu i klatki schodowej Gmachu Głównego zachowały charakter zmodernizowanego klasycyzmu, który odnajdujemy w autorskich projektach siedziby Muzeum.
Budynek umiejscowiony jest przy szczególnej osi urbanistycznej i widokowej Krakowa, sąsiadując z wylotem biegnącej od Plant ulicy Piłsudskiego. Stąd rozciąga się widok na Kopiec Kościuszki, a w drugą stronę, ku wieżom Bazyliki Najświętszej Marii Panny przy Rynku Głównym. Plac przed Muzeum otwiera się na Błonia, ogromną łąkę miejską, oraz przylega do Alei Trzech Wieszczów, pierścienia ulic okrążających centrum Krakowa. To położenie sprawia, że dzisiaj Muzeum Narodowe znajduje się przy trasie spacerowej w kierunku krakowskich terenów zielonych, zapraszając do zrobienia kulturalnej przerwy w chłodzie i ciszy muzealnych sal.
Gmach Główny jest miejscem prezentacji wybranych obiektów z kolekcji Muzeum Narodowego w dwóch galeriach, prezentujących zbiory rzemiosła artystycznego oraz sztuki XX i XXI wieku.
Budynek przy al. 3 Maja to miejsce organizacji najważniejszych tematycznych wystaw czasowych w Muzeum Narodowym. To właśnie tutaj miały miejsce kluczowe w historii polskiego wystawiennictwa pokazy: „Polaków portret własny” z 1979 roku, „Sztuka kręgu Sztuki” z 1995 roku, „Między Giewontem a Parnasem” oraz „Obrazy śmierci w sztuce polskiej XIX i XX wieku” z 2000 roku. Rekordową publiczność gromadziły między innymi wystawy prac Marca Chagalla, Andy’ego Warhola lub impresjonistów francuskich, którą zwiedziło ponad 140 tysięcy widzów.
Wystawy w Gmachu Głównym MNK obrazują różnorodność kolekcji muzealnej, obejmującej wyjątkowy wybór spośród wielu dziedzin ludzkiej twórczości i wielu wieków, od średniowiecznego rzemiosła i sztuki sakralnej po awangardowe malarstwo i rzeźbę XX i XXI wieku.
Duże znaczenie dla pogłębiania wiedzy o dziedzictwie mają monograficzne pokazy, skupiające się na twórczości jednego artysty lub artystki. Często ich otwarcie poprzedzone jest multidyscyplinarnymi badaniami i działaniami konserwatorskimi, pozwalając na nowo ujrzeć twórczość najważniejszych postaci polskiej historii sztuki, między innymi Piotra Michałowskiego, Ferdynanda Ruszczyca, Stanisława Wyspiańskiego, Leona Wyczółkowskiego, Olgi Boznańskiej, Tamary Łempickiej, Jacka Malczewskiego i Jana Matejki.
Gmach Główny MNK jest przestrzenią dostępną dla osób ze szczególnymi potrzebami i dostosowaną do zwiedzania dla najmłodszych.
Wystawy czasowe i galerie stałe uzupełnione są o ścieżki lub materiały edukacyjne dla rodzin z dziećmi. Na wystawach prowadzone są zajęcia dla grup zorganizowanych, szczególnie grup szkolnych.
W Gmachu Głównym realizowane są działania w ramach programu towarzyszącego wystawom, skierowane do różnych grup dorosłych odbiorców i odbiorczyń: wykłady, autorskie oprowadzania, spotkania, projekty i akcje rozszerzające doświadczenie kontaktu ze sztuką.
Poza przestrzenią wystawową Gmach Główny MNK stanowi miejsce pracy specjalistów opiekujących się kompleksowo różnymi obszarami działania Muzeum Narodowego. Do dyspozycji odwiedzających jest Biblioteka MNK z czytelnią.
W Gmachu Głównym MNK siedzibę ma dyrekcja i administracja Muzeum. Znajdują się także biura i pracownie poszczególnych działów: Głównego Inwentaryzatora, Głównego Konserwatora, Działów Zbiorów, Organizacji Wystaw, Digitalizacji i Zarządzania Zasobami Cyfrowymi, Edukacji, Marketingu, Wydawnictw oraz Działu Obsługi Klienta z Centrum Informacji i Rezerwacji.
Budynek mieści w sobie specjalistyczne pracownie: fotograficzną oraz konserwatorskie, w tym pracownie malarstwa i rzeźby, rzemiosła artystycznego, tkanin, ram, pozłotnictwa i mebli, a także magazyny obiektów. Zespół Gmachu Głównego tworzą także pracownicy i pracowniczki pionu technicznego, czyli Działu Informatycznego, Inwestycyjno-Technicznego, Personalnego i Administracji, Zakupów i Eksploatacji oraz Zarządzania i Infrastruktury, opiekującego się codziennym funkcjonowaniem wszystkich dwunastu oddziałów Muzeum Narodowego.